他扎羅汀及其在皮膚科的應用

單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,他扎羅汀及其在皮膚科的應用,中國醫(yī)學科學院皮膚病爭論所,孫建方,歷史回憶,1931年Karre測得vitA的構(gòu)造獲諾貝爾獎,1943年人工合成維生素A,1946年合成全反式維甲酸,1959年開頭外用全反式維甲酸治療角化過,度性皮膚病,1968年羅氏藥廠篩選了1500種化合物，,開發(fā)了多個維甲酸類藥物上市維甲酸分類,第一代：全反式維甲酸、異維甲酸,其次代：阿維A酯、阿維A、維甲酸已酰胺,第三代：芳香維甲酸已酯、阿達帕林、,他扎羅汀,維甲酸受體及分布,二種受體三種亞型：,RAR 有、亞型,RXR 有、亞型,共6種維甲酸受體亞型，,人體皮膚中主要為RAR，占RARs的90，,其次為RARRAR RXR,9順維甲酸 ,全反式維甲酸 ,阿達帕林 ,他扎羅汀 ,他扎羅汀酸 ,他扎羅汀歷史,1996年12月在德國上市，用于治療銀屑病，,1997年6月在美國上市，治療銀屑病及痤瘡，,此后在英國、愛爾蘭及加拿大等國上市其凝膠制劑最早由美國Allergan公司爭論開發(fā)，,他扎羅汀的藥物動力學,吸取：外用大多保存于皮膚外表或皮膚內(nèi),銀屑病皮損非封包 10h 吸取1%,正常皮膚封包 10h 吸取12ng/ml，最大濃度,6.1mg/ml，90患者血樣1mg/ml，50,患者0.05ng/ml，可檢出的低值。

大鼠口服Tzr 引起發(fā)育緩慢，長期大劑量0.25mg/kg/d消失動物死亡、血酯高、骨損害等不良反響致兔及鼠畸形及胚胎著床喪失，是銀屑病外用20體外表積用藥有13倍及0.7倍育齡期婦女在嚴格避孕狀況下可以用藥，停藥后一個藥物去除期，可懷孕但也有建議孕婦、哺乳期禁用，停藥后避孕一年的規(guī)定他扎羅汀構(gòu)造,英文名：Tazarotene Gel(代號：AGN190168),化學名：6-3，4-二氫-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻,喃-6-乙炔基-3-吡啶羧酸乙酯,煙酸構(gòu)造 N 使乙基乙酯快速代謝成,活性游離酸形式,S 在酯環(huán)中快速氧化滅活代謝因此該藥的藥代動力學特點，對全身影響很小，避開口服維甲酸引起的多系統(tǒng)的不良反響維甲酸作用機制,影響細胞分化：,對諸多細胞分化標志有下調(diào)作用，例谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、套膜蛋白、轉(zhuǎn)移抑制相關因子蛋白、抗白細胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、細絲聚攏素、小脯氨酸蛋白等，影響細胞的終末分化，使細胞平均體積削減，降低角質(zhì)層粘聚力，損傷其滲透屏障作用，使皮膚失水增加免疫調(diào)整作用：,低劑量有免疫刺激作用，,高劑量有免疫抑制作用，,可幫助抗體產(chǎn)生，,增加同種異體移植反響，,增加皮膚中朗格漢斯細胞數(shù)目，,抑制淋巴細胞增殖。

抑制皮脂分泌：使皮脂腺基內(nèi)幕胞成熟延長，細胞數(shù)目削減，,皮脂腺中增殖細胞比例下降，導致皮脂合成削減抗炎作用：,損傷單核細胞功能，,抑制中性粒細胞游走，,抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生，例白三烯、花生四烯酸、,陰離子氧化物、IL6、IL8 及HLADR等，,阻礙溶酶體釋放抗增生及抗腫瘤作用：,抑制鳥氨酸脫羧酶活性，,抑制表皮生長因子表達，,削減聚胺產(chǎn)生，,抑制增殖過度的角蛋白K6及K16，,抑制Hela細胞增殖活性，,增加細細胞修復力量，,影響某些化學致癌物、X線及紫外線引起,腫瘤轉(zhuǎn)移，,使其有抗腫瘤作用抗黑素作用：,抑制酪氨酸酶活性，削減黑素形成，,降底黑素在角質(zhì)形成細胞中的轉(zhuǎn)移過程Tzr的臨床應用：,主要治療銀屑病,Weistein的一項多中心隨機雙盲法治療 324例輕中度銀屑病,0.1Tzr Gel 12周的治療成功率70,0.05為59，,基質(zhì)則為35，,多在用藥1周起效，12周達頂峰與皮質(zhì)激素合用：,外用0.1Tzr Gel，晚上一次合用0.01膚輕松乳膏，早起一次,或0.1糠酸莫米松乳膏，早起一次,或0.05氟新諾龍酯乳膏，早起一次結(jié)果聯(lián)合用藥起效快，12周后療效高，,且鱗屑程度、皮損面積及不良反響明,顯少于單用Tzr組，,無激素用藥后的反跳現(xiàn)象。

此外，Tzr還有抗皮質(zhì)激素的致萎縮作用單用Tzr使表皮厚度增加62,單用0.05雙醋二氟松霜使表皮變薄43,二者合用，表皮厚度僅削減28與鈣泊三醇合用：,二者合用更快減輕銀屑病皮損的厚度及鱗屑，使紅斑消退更快與光療合用：,與UVB、PUVA及窄譜UVB合用,結(jié)果示：提高療效，縮短起效時間，削減光療的用量和次數(shù)國內(nèi)北大醫(yī)院：Tzr明顯改善銀屑病皮損厚度，12周有效率為29，其療效與大力士軟膏一樣Tzr治療尋常痤瘡,Shalita承受隨機雙盲法治療375例尋常痤瘡，與基質(zhì)比照,結(jié)果：療后12周，炎性皮損及非炎性皮損均明顯下降，,與基質(zhì)比照治療成功率顯著高于比照組0.1他扎羅汀與0.02全反式維甲酸凝膠比較，共治療109例患者，12周的療效，治療黑頭粉刺他扎羅汀優(yōu)于全反式維甲酸凝膠治療白頭粉刺則一樣有報道1的他扎羅汀的療效高于0.05Tzr，0.1他扎羅汀凝膠與0.9阿達帕林凝膠比較，治療痤瘡12周療效二組一樣國內(nèi)報道他扎羅汀治療45例尋常痤瘡，8周臨床總有效率達93.3他扎羅汀還可用于治療魚鱗病、毛囊角化病、皮膚基內(nèi)幕胞癌、DLE，國內(nèi)還報道他扎羅汀治療脂溢性角化及扁平疣，8周總有效率分別為83.3及88.9,Tzr外用的不良反響：,外用的主要不良反響為瘙癢、燒灼感及紅斑，0.1Tzr的不良反響大于0.05Tzr，不良反響發(fā)生率在6.523.1之間。

藥物使用留意事項,藥物用于皮損處，使其形成一層薄膜,參考用量20mg凝膠/10cm2,但不能超過體外表積的20,每天一次，晚上使用，用藥后洗手,用藥前皮損應保持枯燥,該藥對正常皮膚刺激明顯，應盡量避,免接觸正常皮膚，更不能接觸到粘膜孕婦及哺乳期禁用,可能懷孕者應告知該藥潛在的危急性，,承受適當?shù)谋茉写胧┫つw粘膜刺激時，涂潤膚劑，避,免使用使皮膚枯燥的藥物及化裝品總結(jié),第1個受體選擇研制的維甲酸,治療銀屑病等有較好的療效,與皮質(zhì)激素、光療及鈣泊三醇合用治療銀屑病可提高療效，,縮短療程，削減單用激素及光療的不良反響可延長銀屑病緩解期，不易反跳,外用有良好的安全性，削減系統(tǒng)使用的不良反響,今后的臨床適應征還會增多,感謝！,。