手性藥物技術(shù)指導(dǎo)原則

,*,*,手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容模塊,1、概述部分：手性研究很重要,2、合成部分：手性原料藥合成過程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關(guān)聯(lián)度,3、分析部分：手性藥物結(jié)構(gòu)確證及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4、制劑部分：處方篩選和確定過程中，如何避免手性構(gòu)型發(fā)生變化,1,一、概述部分（概念和重要性）,1,、概念：,三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性，具有手性的化合物即稱為手性化合物,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,2,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,2,、重要性：,1,、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生如,S-,萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其,R,異構(gòu)體強,35,倍,2,、兩個對映體具有完全相反的藥理作用如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥,-,哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑3,、一個對映體有嚴重的毒副作用如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生3,4,、,兩個對映體的藥理作用不同，但合并用藥有利5,、,兩個對映體具有完全相同的藥理作用如普羅帕酮的兩個對映體即具 有相同的抗心率失常作用,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,結(jié)論：具有手性中心的藥物，不進行手性研究是不行的。

4,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對手性藥物的特點進行研究,結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系,對于通過化學(xué)合成制備的手性藥物來說，在確證其立體構(gòu)型時，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進行在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機理與可能的副反應(yīng)來綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對性強的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗證，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,5,質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系,1.,與制備工藝間的關(guān)系,質(zhì)量研究時應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對映異構(gòu)體還是對映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對性的進行這些雜質(zhì)的檢測方法的驗證工作,2.,與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系,質(zhì)量研究應(yīng)對穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進行全面的驗證工作，以保證分析方法的立體專屬性其次，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。

手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,6,三、原料藥的制備,手性藥物作為一類特殊的化學(xué)藥物，對其制備工藝的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然后才能考慮其特殊性在進行制備工藝研究時，手性藥物的一個特殊點即在于：在研究與制備過程中需要隨時關(guān)注手性中心的變化，并控制其光學(xué)純度一）、直接從起始原料或試劑中引入,終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過程是否會影響到已有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度在進行工藝研究時，對引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進行檢測如沒有發(fā)生外消旋化，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗證的結(jié)果，在制備工藝中嚴格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標(biāo)對中間體的光學(xué)純度進行控制，即對該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu),手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,7,（二）通過不對稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻資料，充分了解所用不對稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對該步不對稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進行篩選優(yōu)化，對產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進行嚴格監(jiān)測，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進行后續(xù)反應(yīng)時仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。

手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,8,（二）通過不對稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻資料，充分了解所用不對稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對該步不對稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進行篩選優(yōu)化，對產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進行嚴格監(jiān)測，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進行后續(xù)反應(yīng)時仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式，來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,9,（三）消旋體的拆分,采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體，分離純化得到所需的非對映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性藥物,1,、,采用光學(xué)純度盡可能高的拆分試劑,2,、盡量純化與拆分試劑反應(yīng)所得的非對映異構(gòu)體，因為這是控制成品光學(xué)純度的重要步驟,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,10,四、結(jié)構(gòu)確證,手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對構(gòu)型，對各手性中心的絕對構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚對于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對構(gòu)型；而對于立體異構(gòu)體的混合物，需要對各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進行確證,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,11,四、結(jié)構(gòu)確證,（一）手性藥物結(jié)構(gòu)確證的基本原則,手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對構(gòu)型，對各手性中心的絕對構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。

對于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對構(gòu)型；而對于立體異構(gòu)體的混合物，需要對各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進行確證,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,12,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,1X射線衍射法（XRD）,由于單晶X射線衍射法可以獨立確定分子的絕對構(gòu)型，所以在其他相關(guān)信息比較缺乏的情況下，如要確證手性藥物的絕對構(gòu)型，建議采用單晶X射線衍射法,(,由于單晶,X,射線衍射結(jié)構(gòu)分析對象僅為一顆晶體，樣品缺少普遍性，仍需其他方法佐證手性藥物樣品立體構(gòu)型的一致性，或?qū)λ幬飿悠愤M行粉末,X,射線衍射實驗，用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)理論計算手性藥物立體構(gòu)型的粉末,X,射線衍射圖譜，將粉末,X,射線衍射實驗值與理論計算值比較，當(dāng)二者一致時即可確定手性藥物的立體構(gòu)型此外，在藥物中尚有,15%,左右的樣品由于各種原因不易形成單晶體，從而在一定程度上限制了本方法的使用）,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,13,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,2,圓二色譜（,CD,）,該項測試的原理主要是通過測定光學(xué)活性物質(zhì)（待測物）在圓偏振光下的Cotton效應(yīng)，根據(jù)Cotton效應(yīng)的符號獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個絕對構(gòu)型已知的與待測藥物結(jié)構(gòu)相似化合物的Cotton效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測物的絕對構(gòu)型。

手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,14,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,通過比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對構(gòu)型信息4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過測定手性衍生物的,NMR,來確定其絕對構(gòu)型,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,15,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,通過比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對構(gòu)型信息4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過測定手性衍生物的,NMR,來確定其絕對構(gòu)型,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,16,五、制劑處方及工藝,通過對手性藥物的前期研究工作，已基本確定手性藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定情況，如其穩(wěn)定的,PH,范圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況，對光、熱、空氣等因素的穩(wěn)定情況等這些是手性藥物制劑劑型選擇時需要考慮的重要因素例如，研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下立體構(gòu)型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生外消旋化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型,手性藥物處方篩選及工藝研究的重點是通過選擇適宜的輔料和工藝條件，避免引起手性藥物立體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變。

研究中應(yīng)通過相應(yīng)的驗證實驗證明選擇的處方及制備工藝不會引起手性藥物立體構(gòu)型的變化,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,17,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究項目的確定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過程確定研究項目鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測定等項目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法的驗證,方法的驗證應(yīng)參照分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對于光學(xué)純度檢查方法的驗證，立體專屬性是考察的重點,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,18,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究項目的確定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過程確定研究項目鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測定等項目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法的驗證,方法的驗證應(yīng)參照分析方法驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對于光學(xué)純度檢查方法的驗證，立體專屬性是考察的重點,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,19,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、定量方式,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,20,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1,、,手性藥物光學(xué)純度控制的原則,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,21,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),2,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,2.1,、原料藥,【,性狀,】,項下的比旋度是手性藥物的特征之一,【,鑒別,】,項目的設(shè)立需要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體情況綜合加以考慮,【,檢查,】,項下光學(xué)異構(gòu)體的檢查是手性藥物重要的質(zhì)控項目之一,【,含量測定,】,在鑒別和檢查項能夠反映手性藥物光學(xué)特征和光學(xué)純度時，可采用非立體專屬性的測定方法,2.2,、制劑,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)特征控制項目的制訂，需要考慮制劑過程、儲運過程對藥物光學(xué)特征的影響,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,22,七、穩(wěn)定性研究,根據(jù)研究目的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗與長期留樣試驗等。

手性藥物穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上與普通化學(xué)藥物一致，但手性藥物穩(wěn)定性試驗還需重點考察藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定性，即通過設(shè)立適宜的光學(xué)純度檢查項目和采用靈敏的、立體專屬性的檢查方法（如立體異構(gòu)體檢查等），考察原料藥或制劑在藥品有效期內(nèi)手性藥物光學(xué)純度或立體異構(gòu)體比例變化情況，根據(jù)其是否仍符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度要求來預(yù)測產(chǎn)品的有效,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,23,。