我國狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀：重慶狂犬抗體檢測

泓域健康/重慶狂犬抗體檢測我國狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀一、 我國狂犬病疫苗的歷史和現(xiàn)狀1980年以前，我國一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石炭酸滅活的腦組織疫苗1965年，我國開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產(chǎn)許可證書，當(dāng)時(shí)以Habel法測定疫苗效力，要求保護(hù)指數(shù)≥10000，需皮下注射14針；后改用NIH法測定效價(jià)，效價(jià)定為1．3IU/2ml，免疫程序也改為5針法FangtaoLin的研究顯示，該疫苗注射后抗體水平高于羊腦疫苗，對確診為狂犬病的動物致傷的暴露者有保護(hù)作用由于新疫苗效價(jià)仍較低且免疫失敗病例頻發(fā)，衛(wèi)生部決定改進(jìn)疫苗生產(chǎn)工藝，將疫苗培養(yǎng)的病毒原液超濾濃縮3-5倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氫氧化鋁佐劑后的疫苗效價(jià)能達(dá)到≥2．5IU的標(biāo)準(zhǔn)然而，單純濃縮疫苗在提高效力的同時(shí)，由于雜質(zhì)蛋白殘留物含量相應(yīng)增高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高且癥狀加重，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)5%-10%此后，為改進(jìn)疫苗的質(zhì)量特性，引入柱層析等純化技術(shù)去除雜質(zhì)蛋白，疫苗仍然添加氫氧化鋁佐劑，NIH法檢測效價(jià)可達(dá)2．5IU以上，達(dá)到了WHO設(shè)定的疫苗有效標(biāo)準(zhǔn)。

使用WHO推薦的通用的暴露前3針法和暴露后5針法，盡管添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但會導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢，產(chǎn)生中和抗體延遲由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導(dǎo)免疫的時(shí)效性非常重要2005年，國家食品藥品監(jiān)督管理局要求去除氫氧化鋁佐劑臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應(yīng)明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá)100%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低1990年以來，我國研制或引進(jìn)Vero細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗大量上市，2014年，國產(chǎn)人二倍體細(xì)胞疫苗也批準(zhǔn)上市，疫苗種類不斷增多二、 中國動物狂犬病現(xiàn)狀在2004年至2018年期間，科研人員從17個(gè)省的185只疑似狂犬病動物中收集了動物腦組織，F(xiàn)AT（directfluorescentantibodytext（FAT），直接熒光抗體檢測）檢測后發(fā)現(xiàn)其中有144株（77．8％）為狂犬病病毒陽性樣品在陽性物種中，狗是主要感染動物，占總病例數(shù)的68．8％（99/144），其次是牛（12．5％），綿羊（9．7％），駱駝（4．2％），狐貍（2．1％），豬（1．4％），（0．7％）和驢（0．7％）同時(shí)，研究人員在對中國7個(gè)省的健康犬進(jìn)行主動監(jiān)測的10，118個(gè)腦組織樣本中，有33個(gè)（0．33％）呈FAT陽性。

在33份陽性樣本中，有31份來自隨機(jī)檢測狗和無主人的狗（包括流浪狗），另外2份來自緊急情況下被處死的狗（具體不詳）而對于畜禽狂犬病，科研人員查詢到2013-2018年期間內(nèi)蒙古和新疆報(bào)告了29例牛、綿羊和駱駝病例，且所有這些病例都是由狐貍叮咬引起三、 狂犬疫苗行業(yè)市場格局2021年中國城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數(shù)量是5806萬只，犬的數(shù)量是5429萬只整個(gè)城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達(dá)到2490億，同比增長20．6%，比2021年社會消費(fèi)品零售總額高8個(gè)百分點(diǎn)從滲透率來看，我國寵物市場增量空間仍較大公開數(shù)據(jù)顯示，我國城市養(yǎng)寵家庭為10%，寵物數(shù)量高達(dá)2．5億只，其中貓與狗占大部分對比美國、加拿大、英國以及日本的寵物滲透率分別高達(dá)68%、52%、40%、28%，中國寵物滲透率僅6%寵物經(jīng)濟(jì)增勢強(qiáng)勁疊加漲價(jià)等因素，利好狂犬疫苗產(chǎn)業(yè)據(jù)悉，受長生生物事件遺留影響，2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現(xiàn)疫苗部分短缺的情況，此后新一輪的狂犬疫苗招標(biāo)，河北、內(nèi)蒙、海南等多個(gè)省市的狂犬疫苗中標(biāo)價(jià)有所提升據(jù)信達(dá)證券近日研究報(bào)告數(shù)據(jù)，2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個(gè)省均有提價(jià)，平均提價(jià)幅度為12%縱觀目前國內(nèi)狂犬疫苗市場，主要有三類狂犬疫苗，一是以成大生物（831550．OC）、賽諾菲為主的Vero細(xì)胞狂犬疫苗，二是以遠(yuǎn)大為主的地鼠腎細(xì)胞，三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。

其中Vero細(xì)胞狂苗市占率高達(dá)八成以上由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年中國的狂犬疫苗行業(yè)市場規(guī)模為29億元，2023年將有望達(dá)到70億近年來，國內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份（4-5針/人份），根據(jù)前瞻研究院數(shù)據(jù)顯示，2020年，狂犬病疫苗批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到7．86億劑，在中國所有疫苗種類中排名第一由于產(chǎn)能受限和政策監(jiān)管，市場一度供不應(yīng)求，因此，不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金從供應(yīng)企業(yè)來看，我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等憑借巨大的產(chǎn)能優(yōu)勢，遼寧成大占據(jù)著過半的市場份額，其批簽發(fā)量占比達(dá)到47．2%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%四、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國內(nèi)使用的主流狂犬疫苗不過，康華生物正在進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。

人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多中國的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一，預(yù)計(jì)到2023年，中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達(dá)6．8億美元，年均復(fù)合增長率為22．2%僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達(dá)到2538．7萬美元，出口份額占比超過30%業(yè)內(nèi)人士分析，由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄，一些國家和地區(qū)正在不斷推進(jìn)狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來市場的接種率有可能提高，這也將為中國疫苗企業(yè)拓展海外市場提供機(jī)會此外，由于狂犬病高發(fā)市場嚴(yán)重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商，中國狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機(jī)會抓住該等市場內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)商未獲滿足的日益增長的需求，從而帶動出口市場的增長一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實(shí)問題，包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動物免疫率低等農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴(yán)重，面臨群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，動物狂犬病監(jiān)測能力不足等困難與挑戰(zhàn)。

日前，在2021年中國小動物醫(yī)學(xué)大會暨第一屆貓病大會的康華動保狂犬病論壇上，來自全國各地的小動物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者相聚一堂，共同探討未來行業(yè)發(fā)展與此同時(shí)，啟動中國寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目，旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發(fā)展趨勢狂犬病是一種嚴(yán)重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動物傳染病WHO數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球150多個(gè)國家和地區(qū)流行據(jù)估計(jì)，每年狂犬病會導(dǎo)致全球約5．9萬人死亡，相當(dāng)于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）與聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界動物衛(wèi)生組織（OIE）和全球狂犬病控制聯(lián)盟（GARC）一起，在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡稱Zeroby30）戰(zhàn)略目標(biāo)，此計(jì)劃以國家為中心，建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺五、 狂犬疫苗市場現(xiàn)狀及前景分析2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發(fā)批次均較2021年同期增長了約46．2%，截止2021年底總批簽發(fā)數(shù)量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發(fā)次數(shù)年均批簽發(fā)超過4000次近年來，我國狂犬病防控成效顯著，狂犬病發(fā)病人數(shù)逐年下降，從2007年高峰時(shí)的3300例下降到2020年的202例，降幅高達(dá)94%。

但由于狂犬病的高病死率，而且現(xiàn)在社會上飼養(yǎng)寵物貓狗的人越來越多，狂犬病防控仍然任重道遠(yuǎn)目前，我國大部分地區(qū)的狂犬病已呈低水平散發(fā)，部分地區(qū)已達(dá)區(qū)域性消除狀態(tài)但與此同時(shí)，也面臨困難和挑戰(zhàn)：我國傳染源（犬只）數(shù)量龐大，約0．8-1．3億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農(nóng)村地區(qū)，尤其是貧困地區(qū)更為嚴(yán)重中國每年賣出的人用狂犬疫苗數(shù)量都在1000-1500萬份，也就是5000-7500萬只疫苗全球范圍內(nèi)，中國的狂犬疫苗產(chǎn)量和銷量世界第一，但這并不是一個(gè)值得驕傲的成績其背后對應(yīng)的是，在中國，每年最少有1000萬人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國人體內(nèi)，而在美國，人用狂犬疫苗一年的銷量僅有5萬份，不足在中國銷量的1%數(shù)據(jù)顯示，2020年中國狂犬疫苗批簽發(fā)量7855．29萬劑，同比33．5%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細(xì)胞）批簽發(fā)量分別為492．46萬（支/瓶/袋）、735．05萬（支/瓶/袋）、6271．6萬（支/瓶/袋）、356．19萬（支/瓶/袋）。

中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多中國的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求隨著人均可支配收入的增加，國內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對疾病的預(yù)防和管理隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長預(yù)計(jì)未來隨著國內(nèi)企業(yè)在寵物疫苗領(lǐng)域的研發(fā)投入加大，有望對進(jìn)口產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)替代有行業(yè)分析報(bào)告指出，中國是全球最大的人用狂犬病疫苗市場，近年來人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬劑以上該市場預(yù)計(jì)到2030年，將增至145億元狂犬病是由狂犬病毒引起的一種急性傳染病臨床上對于狂犬病尚無有效的治療辦法在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗狂犬病病毒免疫力，預(yù)防狂犬病近年來，通過各種防疫措施，我國狂犬病發(fā)病人數(shù)不斷下降六、 當(dāng)前狂犬疫苗發(fā)展面臨的問題與困境疫苗的質(zhì)量直接關(guān)系到國家公共衛(wèi)生健康與安全，下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現(xiàn)有疫苗的功效而開發(fā)的。

目前上市的幾款狂犬疫苗在預(yù)防狂犬病方面已經(jīng)取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)一步改進(jìn)完善疫苗本身開發(fā)模式具有特殊性：研發(fā)即生產(chǎn)車間產(chǎn)能的持續(xù)迭代背后存在大量時(shí)間成本、審批成本，產(chǎn)量決定了臨床規(guī)模及商業(yè)化規(guī)模血清問題：無血清培養(yǎng)是狂犬疫苗研制中世界性的技術(shù)難題，疫苗生產(chǎn)均使用動物來源的牛血清和豬胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)，給后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)帶來挑戰(zhàn)降血清至無血清是國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)共同的研究趨勢二倍體狂犬疫苗安全性強(qiáng)，為狂犬疫苗未來主要發(fā)展趨勢之一但存在成本高、制備困難、產(chǎn)量低、大規(guī)模培養(yǎng)難度較大等技術(shù)問題免疫程序的選擇：世衛(wèi)組織已經(jīng)批準(zhǔn)了不同的方案，例如兩點(diǎn)皮內(nèi)注射（0，3和7天）；單點(diǎn)肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之間）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接種目前國內(nèi)狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內(nèi)接種，即五針法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天x2，7天x1和21天x1）選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量中國的犬?dāng)?shù)超過1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)消除狂犬病必須免疫動物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國家的動物普遍免疫不同，中國接種疫苗的動物比例較少。

因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求隨著人均可支配收入的增加，國內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對疾病的預(yù)防和管理隨著中國人均可支配收入快速增長，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高此外，教育程度的提升會提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長未來隨著國內(nèi)企業(yè)在疫苗領(lǐng)域研發(fā)投入的加大，優(yōu)質(zhì)的技術(shù)+充足的產(chǎn)能，將助力患者的可及性持續(xù)提升，推動狂犬疫苗長期可持續(xù)發(fā)展狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病幾乎所有溫血?jiǎng)游锒紝袢《疽赘?，其中犬類是主要宿主狂犬病主要通過動物咬傷后，唾液中的狂犬病毒經(jīng)破損皮膚侵入體內(nèi)傳播狂犬病是迄今為止人類病死率最高的急性傳染病，一旦發(fā)病死亡率接近100%，即使治愈也會留下嚴(yán)重后遺癥目前對狂犬病缺乏有效的治療手段，因此使用狂犬疫苗預(yù)防是關(guān)鍵隨著我國狂犬病預(yù)防的加強(qiáng)，發(fā)病人數(shù)及病死人數(shù)逐年下降從發(fā)病病例來看，自2007年起，我國狂犬病發(fā)病病例逐步下降，目前，據(jù)國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)，2021年我國狂犬病發(fā)病病例降至157例七、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為6201．29萬支，市占率為75．27%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為1103．18萬支，市占率為13．39%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為534．57萬支，市占率為6．49%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為399．31萬支，市占率為4．85%。

由此來看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起八、 人用+寵物用雙管齊下，助力狂犬病防控我國對狂犬病的防控，至今已有30年2014年，康華生物的人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗（HDCV）獲批上市，開啟了我國國產(chǎn)狂犬病疫苗的人源新時(shí)代HDCV在免疫效果和起效速度方面優(yōu)勢明顯，免疫持續(xù)時(shí)間可達(dá)10年，不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%，適用全人群（包括兒童、老人及孕婦），被視為預(yù)防人類狂犬病的金標(biāo)準(zhǔn)疫苗此次啟動的中國寵物狂犬病疫苗現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目將覆蓋寵物醫(yī)院、寵物美容店，通過調(diào)查每年接種疫苗的犬、貓數(shù)量，以及寵物主人對于為犬和貓接種疫苗的認(rèn)知和行為習(xí)慣，以期為狂犬病控制和預(yù)防提供新的思路和策略參考，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展據(jù)透露，未來還將推出新一代、高標(biāo)準(zhǔn)、引用人用狂犬病疫苗生產(chǎn)技術(shù)的寵物狂犬病滅活疫苗，配合人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗（HDCV），從人用和寵物用兩個(gè)方向加強(qiáng)狂犬病的防控在中國，狂犬?。≧abies）是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡，超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗雖然狂犬病是一種嚴(yán)重的人獸共患病，但狂犬病病毒（Rabiesvirus，RABV）在我國現(xiàn)行動物庫內(nèi)的循環(huán)和分布并不清楚。

九、 中國狂犬病疫苗行業(yè)市場現(xiàn)狀分析近年來，我國人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬瓶之上2019年我國人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為5883萬瓶，同比下降6．5%，批簽發(fā)量下降的原因主要與行業(yè)事件導(dǎo)致長生生物停產(chǎn)及行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)有關(guān)截至2020年我國人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為6563萬瓶，同比增長11．56%我國人二倍體狂苗批簽發(fā)量從2016年的29．51萬劑增長至2020年的370．36萬劑，復(fù)合增長率高達(dá)88．2%。